Желудочно-пищеводный рефлюкс

Желудочно-пищеводный рефлюкс
Поиск данных в июне 2000 г.
П. Моайеди, Б. Делами, Д. Кацка, Д. Форман

КЛИНИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Лечение при неэрозивном эзофагите

Лечение при эрозивном эзофагите

Влияние лечения, уменьшающего выраженность желудочно-пишеводного рефлюкса, на прогрессирование метаплазии Бэрретта

Влияние лечения, уменьшающего выраженность желудочно-пишеводного рефлюкса, на его внепищеводные проявления

ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Эффективность доказана
Прием ингибиторов Н+/К+-АТФазы • Прием блокаторов Н2-рецепторов (менее эффективен, чем прием ингибиторов Н+ /К+-АТФазы) • Фундопликапия при эрозивном эзофагите

Эффективность не установлена
Различные методы хирургического лечения при неэрозивном эзофагите • Отдаленные результаты медикаментозного и хирургического лечения при эрозивном и неэрозивном эзофагите • Различные методы хирургического лечения при эрозивном эзофагите • Медикаментозное и хирургическое лечение, направленное на уменьшение выраженности желудочно-пишеводного рефлюкса, при метаплазии Бэрретта • Медикаментозное и хирургическое лечение, уменьшающее выраженность желудочно-пишеводного рефлюкса, у больных с его внепигдеводными проявлениями

Будут рассмотрены в одном из следующих выпусков справочника
Диетотерапия и изменение образа жизни

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
ЛЕЧЕНИЕ ПРИ НЕЭРОЗИВНОМ ЭЗОФАГИТЕ
Результаты 1 систематического обзора РКИ, в которых сравнивалась эффективность ингибиторов Н+/К+-АТФазы, блокаторов Н2-рецепторов и плацебо, свидетельствуют о том, что применение лекарственных препаратов этих двух классов уменьшает выраженность симптомов.
Результаты 1 систематического обзора РКИ, в которых проводилось прямое сравнение эффективности ингибиторов Н+/1С-АТФазы и блокаторов Н2-рецепторов, свидетельствуют о том, что применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы в большей степени уменьшает выраженность симптомов.
В 1 РКИ показано, что применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов в большей степени способствует поддержанию ремиссии.
Достаточно убедительных данных об эффективности хирургического лечения при неэрозивном эзофагите, обусловленном желудочно-пищеводным рефлюксом, не найдено.

ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ЭРОЗИВНОМ ЭЗОФАГИТЕ
Результаты 1 систематического обзора, в котором проводились непрямые сравнения, свидетельствуют о том, что при эрозивном эзофагите применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с блокаторами Н2-рецеп-торов, а также использование препаратов обеих групп по сравнению с плацебо ускоряет заживление эрозий, В нескольких РКИ не было выявлено статистически значимых различий в частоте возникновения ранних побочных эффектов, связанных с применением препаратов этих двух классов. Достаточно убедительных данных об отдаленной эффективности и безопасности такого лечения не найдено. В 1 РКИ не было выявлено различий в частоте возникновения рецидивов при прерывистой терапии ингибиторами Н+/К+-АТФазы или блокаторами Н2-рецепторов, хотя отмечено, что в группе ингибиторов Н+/К+-АТФазы выраженность симптомов уменьшалась быстрее.
В 1 РКИ не было выявлено статистически значимых различий в эффективности применения отдельных ингибиторов Н+/К+-АТФазы при эрозивном эзофагите.
Сравнительная эффективность медикаментозного и хирургического лечения изучена недостаточно полно. Результаты 1 РКИ указывают на большую эффективность фундопликации по сравнению с медикаментозным лечением, однако последнее не включало ингибиторы Н+/К+-АТФазы, существенно повышающие эффективность такого лечения. Сравнительных данных о частоте рецидивирования и развития осложнений при медикаментозном или хирургическом лечении не найдено.
Результаты 1 РКИ свидетельствуют о том, что мобилизация дна желудка не влияла на выраженность послеоперационных симптомов или частоту излечения, но повышала риск возникновения грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. В 1 РКИ не было выявлено различий в клинических исходах при выполнении частичной или тотальной фундопликации, однако в последнем случае чаще отмечалось появление метеоризма.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЖЕЛУДОЧНО-ПИЩЕВОДНЫМ РЕФЛКЖСОМ, ОСЛОЖНИВШИМСЯ РАЗВИТИЕМ МЕТАПЛАЗИИ БЭРРЕТТА
Не найдено достаточно убедительных данных о том, что лечение, уменьшающее выраженность желудочно-пищеводного рефлюкса, может замедлять прогрессирование метаплазии Бэрретта или способствовать ее обратному развитию.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВНЕПИЩЕВОДНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-ПИЩЕВОДНОГО РЕФЛЮКСА
В 1 систематическом обзоре не найдено достаточно убедительных данных об улучшении функции легких у больных с бронхиальной астмой, получавших лечение по поводу желудочно-пищеводного рефлюкса.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ/ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ
Желудочно-пишеводный рефлюкс характеризуется забросом содержимого желудка в пищевод вследствие преходящего или постоянного снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера. Наличие выраженного рефлюкса приводит к развитию эзофагита, проявляющегося такими симптомами, как изжога и кислый вкус во рту. Эзофагит подразделяется на неэрозивный (наличие изжоги в отсутствие изменений, выявляемых при эндоскопии; иногда его называют «желудочно-пищеводный рефлюкс с отрицательными результатами эндоскопии») и эрозивный (при эндоскопии выявляются признаки воспаления и эрозии слизистой оболочки пищевода).

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ/РАСПРОСТРАНЯЕМОСТЬ
Распространенность желудочно-пищеводного рефлюкса достаточно высока. По данным популяционных исследований, у 20% населения изжога возникает по крайней мере 1 раз в неделю. Почти у 10% из этих лиц можно выявить эрозивный эзофагит.

ЭТИОЛОГИЯ/ФАКТОРЫ РИСКА
Достаточно убедительных данных о пищеводного рефлюкса не найдено.

ПРОГНОЗ
Течение эзофагита, обусловленного желудочно-пищеводным рефлюксом, обычно доброкачественное; уровень смертности низкий. Однако наличие постоянной симптоматики может отрицательно влиять на повседневную жизненную активность и повышать уровень заболеваемости. Результаты ретроспективного исследования, в ходе которого анализировались данные за 22 года, свидетельствуют о том, что у лиц без эндоскопических признаков эзофагита при первом обследовании их появление в дальнейшем маловероятно [1]. Лишь у небольшой части больных могут развиться стеноз пищевода, метаплазия Бэрретта, аденокарцинома или внепищеводные проявления (см. таблицу) [2].

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Уменьшить выраженность симптомов; предотвратить развитие осложнений при тяжелом эзофагите; устранить внепищеводные проявления желудочно-пишеводного рефлюкса; свести к минимуму риск развития побочных эффектов лечения; повысить качество жизни.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ/КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ
Частота возникновения и выраженность симптомов; степень тяжести эзофагита; уровень рН в пищеводе (оценивается при регулярном измерении в амбулаторных условиях); распространенность и выраженность внепищеводных проявлений желудочно-пищеводного рефлюкса; частота возникновения стеноза пищевода, метаплазии Бэрретта и аденокарциномы. Между частотой возникновения тех или иных симптомов и степенью тяжести эзофагита четкой зависимости не прослеживается. При метаплазии Бэрретта выраженность симптомов может быть минимальной, а у больных с тяжелыми клиническими проявлениями могут отсутствовать эндоскопические признаки эзофагита. Дополнительные критерии оценки включают в себя частоту развития атрофического гастрита и метаплазии Бэрретта, которые, по некоторым данным, служат факторами риска возникновения аденокарциномы [3, 4].

МЕТОДЫ ПОИСКА И ОЦЕНКИ ДАННЫХ
Поиск и критическую оценку данных проводили в соответствии со стандартами подготовки Clinical Evidence в июне 2000 г.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС
Насколько эффективны и безопасны лечебные вмешательства, применяемые при неэрозивном эзофагите?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ Н+/К+-АТФазы ПО СРАВНЕНИЮ С ПЛАЦЕБО
В 1 систематическом обзоре показано, что применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с плацебо способствует уменьшению выраженности симптомов. Достаточно убедительных данных о частоте развития рецидивов не найдено.

ПРЕИМУЩЕСТВА
Уменьшение выраженности симптомов: найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г.), включавший 5 РКИ, в которых оценивалась эффективность применения ингибиторов Н+/К+-АТФазы при неэрозивном эзофагите [5]. При мета-анализе 4 РКИ, в которых в качестве критерия оценки использовалось наличие изжоги, была продемонстрирована статистически значимая эффективность применения ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с плацебо (1017 больных; АР сохранения изжоги составил 40 и 67% соотв.; ОР=0,68 при 95% ДИ от 0,53 до 0,88). В 1 более позднем РКИ (241 больной) также выявлена большая эффективность применения ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с плацебо (полное исчезновение изжоги в течение 2 нед отмечено у 41 и 5% больных соотв.; р<0,001) [6]. Частота развития рецидивов: РКИ, в которых сравнивалось бы влияние приема ингибиторов Н+/К+-АТФазы и плацебо на частоту развития рецидивов, не найдено.

НЕДОСТАТКИ
См. Лечение при эрозивном эзофагите

КОММЕНТАРИЙ
Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ Н+/К+-АТФазы ПО СРАВНЕНИЮ С БЛОКАТОРАМИ Н2-РЕЦЕПТОРОВ
В 1 систематическом обзоре получено небольшое количество данных, свидетельствующих о том, что применение ингибиторов Н+/К4»-АТФазы по сравнению с блокаторами Н,-рецепторов способствует уменьшению выраженности симптомов. В 1 РКИ получено небольшое количество данных, свидетельствующих о том, что применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов способствует уменьшению частоты развития рецидивов.

ПРЕИМУЩЕСТВА
Уменьшение выраженности симптомов: найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г.), в котором сравнивалась эффективность применения ингибиторов Н+/К+-АТФазы и блокаторов Н2-рецепторов [5]. Обзор включал 2 РКИ (776 больных) с неэрозивным эзофагитом. При мета-анализе в группе ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с группой блокаторов Н2-рецепторов было выявлено повышение доли больных с клиническим улучшением, однако при оценке частоты сохранения изжоги различия были статистически незначимыми (АР составил 47 и 58% соотв.; ОР–0,81 при 95% ДИ от 0,70 до 0,94). В 1 более позднем РКИ (901 больной) сравнивалась эффективность 8-недельного применения лансопразола (по 30 или 15 мг 1 раз в сутки) и ранитидина (по 150 мг 2 раза в сутки) [7]. Прием ингибитора Н+/К+-АТФазы статистически значимо уменьшал выраженность изжоги (отсутствие ее симптомов в течение >80% срока лечения отмечено у 37% больных, принимавших лансопразол в дозе 15 мг/сут, у 35% больных, принимавших лансопразол в дозе 30 мг/сут и у 23% больных, принимавших ранитидин; р<0,05 при сравнении каждой из групп лансопразола с группой ранитидина). В рассмотренных РКИ также показано, что применение омепразола по сравнению с ранитадином уменьшает выраженность симптомов и улучшает психологическое состояние. Профилактика рецидивов: найдено 1 РКИ, в котором сравнивалась эффективность профилактического приема омепразола (134 больных) и ранитидина (129 больных) при эзофагите в стадии ремиссии [8]. Через 12 мес в группе омепразола сохранение ремиссии отмечалось статистически значимо чаще, чем в группе ранитидина (68 и 39% больных соотв.; р<0,0001).

НЕДОСТАТКИ
См. Лечение эрозивном эзофагите

КОММЕНТАРИЙ
Отсутствует.

ПРИМЕНЕНИЕ БЛОКАТОРОВ Н2-РЕЦЕПТОРОВ ПО СРАВНЕНИЮ С ПЛАЦЕБО
В 1 систематическом обзоре РКИ показано, что применение блокаторов Н2-рецепторов по сравнению с плацебо способствует уменьшению выраженности изжоги.

ПРЕИМУЩЕСТВА
Уменьшение выраженности симптомов: найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г., 2 РКИ, 514 больных), в котором сравнивалась эффективность блокаторов Н2-рецепторов и плацебо [5]. Применение блокаторов Н2-рецепторов по сравнению с плацебо уменьшало выраженность изжоги (АР сохранения изжоги составил 65 и 78% соотв.; ОР=0,84 при 95% ДИ от 0,74 до 0,95). Частота развития рецидивов: систематических обзоров или РКИ по данной тематике не найдено.

НЕДОСТАТКИ
См. Лечение эрозивном эзофагите

КОММЕНТАРИЙ
Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Достаточно убедительных данных об эффективности хирургического лечения при неэрозивном эзофагите не найдено.

ПРЕИМУЩЕСТВА
Систематических обзоров и РКИ, в которых сравнивалась бы эффективность медикаментозного и хирургического лечения в целом или различных оперативных вмешательств, не найдено.


НЕДОСТАТКИ
Достаточно убедительных данных о недостатках хирургического лечения при неэрозивном эзофагите не найдено.

КОММЕНТАРИЙ
Для сравнительной оценки эффективности лапароскопической фундопликации и приема ингибиторов Н+/К+-АТФазы необходимо провести длительные испытания высокого методологического качества. При этом следует использовать следующие критерии оценки: уменьшение выраженности симптомов, строгость выполнения предписаний врача или согласие больного на лечение, предотвращение развития осложнений и побочные эффекты.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС
Насколько эффективны и безопасны лечебные вмешательства, применяемые при эрозивном эзофагите?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ Н+/К+-АТФазы ПО СРАВНЕНИЮ С ПЛАЦЕБО
В 1 систематическом обзоре при обобщении данных многих РКИ было показано, что применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с плацебо ускоряло заживление эрозий. В нескольких РКИ применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с плацебо снижало частоту возникновения рецидивов.

ПРИЕМУЩЕСТВА
Заживление эрозий: найден 1 систематический обзор (опубликован в 1997 г., 43 слепых и двойных слепых РКИ, 7635 больных), в котором сравнивалась эффективность применения различных лекарственных препаратов и плацебо (всего 95 сравнений; длительность лечения составляла от 2 до 12 нед) [9]. При обобщении результатов было показано, что применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы сопровождалось наиболее высокой общей скоростью заживления эрозий (еженедельно заживление отмечалось у 12% больных при 95% ДИ от 10,7 до 12,6%), в 4 раза превышавшей таковую в группе плацебо (еженедельно заживление отмечалось у 3% больных при 95% ДИ от 2,4 до 3,4%). Ингибиторы Н+/К+-АТФазы применялись в разных дозах, обычно суточная доза омепразола не превышала 40 мг, а лансопразола — 30 мг. Профилактика рецидивов: в 1 РКИ (193 больных) показано, что применение омепразола по сравнению с плацебо снижало частоту развития рецидивов. Через 12 мес частота сохранения ремиссии при использовании омепразола в дозе 20 или 10 мг/сут и плацебо составила 74% при 95% ДИ от 62 до 86%, 50% при 95% ДИ от 34 до 66% и 14% при 95% ДИ от 2 до 26% соотв. [10]. В 1 РКИ (173 больных, у которых ранее на фоне приема лансопразола уже было отмечено уменьшение выраженности симптомов) показано, что использование этого препарата по сравнению с плацебо в большей степени предотвращало возникновение рецидивов (частота сохранения ремиссии через 12 мес в группах лансопразола в дозе 30 или 15 мг/сут и плацебо составила 67, 72 и 35% соотв.; значения ДИ не приведены) [11]. Профилактика осложнений: достаточно убедительных данных не найдено.

НЕДОСТАТКИ
Ранние побочные эффекты: побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов Н+/К+-АТФазы при желудочно-кишечном рефлюксе, возникали крайне редко; к ним относились повышение активности ферментов печени, увеличение количества бактерий в кишечнике, цитопения, реакции гиперчувствительности и снижение (клинически незначимое) уровня витамина В12. Отдаленные побочные эффекты: в ходе 2 исследований оценивалась эффективность длительного применения ингибиторов Н+/К+-АТФазы на фоне инфекции Helicobacter pylori или без нее; была выявлена связь между наличием этой инфекции и частотой развития атрофического гастрита в период от 3 до 5 лет [12, 13]. В первом исследовании в группе омепраюла атрофический гастрит за время наблюдения развился у 18 из 59 больных с наличием инфекции Н. pylori и лишь у 2 из 46 больных без этой инфекции [12]. Во втором исследовании было показано, что через 5 лет атрофические изменения слизистой оболочки желудка (от легких до выраженных) возникли у б из 14 больных с инфекцией Н. pylori [13]. В 1 РКИ сравнивалась эффективность длительного применения омепразола и выполнения фундопликации [14]; при анализе в подгруппах было показано, что в группе омепразола частота развития атрофического гастрита через 3 года у больных с инфекцией Н. pylori была выше, чем у больных без этой инфекции, хотя данное различие и не достигло уровня статистической значимости (8 из 31, или 26%, и 3 из 31, или 10%, больных соотв.; ОР=2,6 при 95% ДИ от 0,8 до 6,1).

КОММЕНТАРИЙ
В упоминавшемся систематическом обзоре [9] при проведении мета-анализа сравнивались данные, полученные в аналогичных группах разных РКИ. Это сводит на нет преимущества рандомизации, поскольку характеристики больных в группах сравнения могли существенно различаться. В следующем выпуске будут проанализированы данные, полученные в ходе отдельных РКИ. Атрофический гастрит считается одним из факторов риска развития рака желудка, однако четкое определение атрофического гастрита в настоящее время отсутствует [3–4].

ВМЕШАТЕЛЛЬСТВО
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ Н+/К+-АТФазы ПО СРАВНЕНИЮ С БЛОКАТОРАМИ Н2-РЕЦЕПТОРОВ
Результаты 1 систематического обзора, в котором проводились непрямые сравнения, свидетельствуют о том, что при эрозивном эзофагите прием ингибиторов Н+/К+-АТФазы способствует заживлению эрозий и предотвращает вероятность рецидива в большей степени, чем прием блокаторов Н2-рецепторов. В нескольких РКИ статистически значимых различий в частоте возникновения ранних побочных эффектов, связанных с применением препаратов этих двух классов, не выявлено. Достаточно убедительных данных об отдаленной эффективности и безопасности такого лечения не найдено. В 1 РКИ не было выявлено различий в частоте возникновения рецидивов при прерывистой терапии ингибиторами Н+/К+-АТФазы или блокаторами Н2-рецепторов, хотя отмечено, что в группе ингибиторов Н+/К+-АТФазы выраженность симптомов уменьшалась быстрее.

ПРЕИМУЩЕСТВА
В 1 систематическом обзоре (опубликован в 1997 г.) [9] проводилось непрямое сравнение эффективности ингибиторов Н+/К+-АТФазы и блокаторов Н2-рецепторов. Обзор включал 43 простых слепых и двойных слепых РКИ (7635 больных), в которых сравнивалась эффективность различных лекарственных препаратов и плацебо (всего 95 сравнений; длительность лечения составляла от 2 до 12 нед). Заживление эрозий: при обобщении данных, которые были получены в ходе различных испытаний отдельных препаратов (омепразол в дозах от 20 до 80 мг/сут, лансопразол в дозах от 30 до 60 мг/сут, пантопразол в дозе 40 мг/сут, циметидин в дозах от 800 до 1600 мг/сут, ранитидин в дозах от 300 до 1200 мг/сут, фамотидин в дозах от 40 до 80 мг/сут, низатадин в дозах от 300 до 600 мг/сут), была выявлена большая эффективность ингибиторов Н+/К+-АТФазы. Через 12 нед после начала лечения частота заживления эрозий, подтвержденного при эндоскопии, в группе ингибиторов Н+/К+-АТФазы составила 84% при 95% ДИ от 79 до 88%, а в.группе блокаторов Н2-рецепторов — 52% при 95% ДИ от 47 до 57%. Общая скорость заживления эрозий в группе ингибиторов Н+/К+-АТФазы была в 2 раза выше, чем в группе блокаторов Н2-рецепторов (еженедельно заживление отмечалось соотв. у 11,7% больных при 95% ДИ от 10,7 до 12,6%> и у 5,9% больных при 95% ДИ от 5,5 до 6,3%). В 2 РКИ блокаторы Н2-рецепторов применялись в сочетании с прокинетиками, однако и в этих случаях ингибиторы Н+/К+-АТФазы оказались более эффективным [15, 16]. В 1 более позднем РКИ также выявлена большая эффективность применения ингибиторов Н+/К+-АТФазы (через 4 нед заживление эрозий, подтвержденное при эндоскопии, отмечалось у 79 и 42% больных соотв.; р<0,001) [17]. Применявшиеся дозы ингибиторов Н+/К+-АТФазы в разных РКИ существенно различались, обычно суточная доза омепразола не превышала 40 мг, а лансопразола — 30 мг. Профилактика рецидивов: систематических обзоров по данной тематике не найдено. Частота возникновения рецидивов оценивалась в 3 РКИ. В 2 из них (1 простое слепое РКИ и 1 двойное слепое РКИ) сравнивалась эффективность омепразола и ранитидина, применявшегося в сочетании с цизапридом или в виде монотерапии) у больных с эзофагитом, подтвержденным при эндоскопии, которые ранее уже получали омепразол в течение 4 нед [18, 19]. В ходе первого РКИ [18] 159 больных получали омепразол (либо по 20 мг ежедневно, либо в той же дозе, но только в течение 3 дней подряд в неделю — «уикендовая» схема лечения) или ранитидин (по 150 мг 2 раза в сутки). Через 12 мес частота сохранения ремиссии на фоне ежедневного приема омепразола была статистически значимо выше, чем на фоне ежедневного приема ранитидина (САР=64% при 95% ДИ от 50 до 78% ). Статистически значимых различий в эффективности приема омепразола в течение 3 дней в неделю и ежедневного приема ранитидина не было выявлено (САР=+7% при 95% ДИ от –11 до 25%). Во втором РКИ [19] 175 больных получали либо омепразол, либо ранитидин или цизаприд (в виде монотерапии или в различных комбинациях). Через 12 мес частота сохранения ремиссии была статистически значимо выше в группе омепразола, чем в группе ранитидина или цизаприда (80 и 50% больных соотв.; значения ДИ не приведены). Профилактика осложнений: РКИ, в ходе которых оценивались бы более отдаленные положительные эффекты медикаментозного лечения, не найдены. Прерывистая терапия: в 1 недавно завершенном крупномасштабном многоцентровом двойном слепом РКИ [20] 677 больным назначалась прерывистая симптоматическая терапия либо омепразолом (по 10 или 20 мг/сут), либо ранитидином (по 150 мг/сут); продолжительность наблюдения составляла 12 мес. Во всех 3 группах отмечалось умеренное уменьшение выраженности симптомов (через 12 мес у 72% больных отмечалась ремиссия, при этом во время приема препаратов у 93% больных наблюдалось возникновение <3 рецидивов); статистически значимых различий в частоте развития отдаленных рецидивов между группами не выявлено. Однако отмечено, что прием омепразола в дозе 20 мг/сут уменьшал выраженность симптомов быстрее, чем его прием в дозе 10 мг/сут или прием ранитидина (через 2 нед после возникновения симптомов клинические проявления отсутствовали у 55, 40 и 26% больных соотв.). В ходе этого РКИ не сравнивалась эффективность прерывистого и постоянного поддерживающего лечения.

НЕДОСТАТКИ
Ранние побочные эффекты: в плацебо-контролируемых испытаниях частота развития побочных эффектов при использовании ингибиторов Н+/К+-АТФазы и блокаторов Н2-рецепторов была практически одинаковой. О развитии тяжелых побочных эффектов чаще всего сообщалось при описании отдельных клинических случаев и в материалах неконтролируемых исследований. На фоне приема блокаторов Н2-рецепторов описаны единичные случаи развития цитопении, гинекомастии, аллергических реакций и повышения активности ферментов печени. К редким побочным эффектам, наблюдавшимся на фоне приема ингибиторов Н+/К+-АТФазы, относятся повышение активности ферментов печени, увеличение количества бактерий в тонкой кишке, цитопения, аллергические реакции и клинически незначимое снижение уровня витамина В12 в крови. Отдаленные побочные эффекты: РКИ, в ходе которых оценивалась бы безопасность длительного приема блокаторов Н2-рецепторов, не найдено. По данным 2 исследований [12, 13], длительное применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы на фоне инфекции Н. pylori приводило к развитию атрофического гастрита в период от 3 до 5 лет. В первом исследовании в группе омепразола атрофический гастрит за время наблюдения развился у 18 из 59 больных с наличием инфекции Н. pylori и лишь у 2 из 46 больных без этой инфекции; в группе фундопликации (31 больной с инфекцией Н. pylori, 41 больной без этой инфекции) случаев развития атрофического гастрита не отмечено [12]. Во втором исследовании было показано, что через 5 лет атрофические изменения слизистой оболочки желудка (от легких до выраженных) возникли у 6 из 14 больных с желудочно-пишеводным рефлюксом и длительно сохранявшейся инфекцией Н. pylori [13].

КОММЕНТАРИЙ
В систематическом обзоре [9] при проведении мета-анализа сравнивались данные, полученные в аналогичных группах разных РКИ. Это сводит на нет преимущества рандомизации, поскольку характеристики больных в группах сравнения могли существенно различаться. В следующем выпуске будут проанализированы данные, полученные в ходе отдельных РКИ. Атрофический гастрит считается одним из факторов риска развития рака желудка, однако четкое определение атрофического гастрита в настоящее время отсутствует [3–4]. В Великобритании и других странах применение цизаприда с недавнего времени запрещено из-за повышения смертности, связанного с его использованием.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО
ПРИМЕНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ИНГИБИТОРОВ Н+/К+-АТФазы
В 1 РКИ не было выявлено статистически значимых различий в эффективности применения отдельных ингибиторов Н+/К+-АТФазы при эрозивном эзофагите.

ПРЕИМУЩЕСТВА
Заживление эрозий: систематических обзоров по данной тематике не найдено. В 1 многоцентровом двойном слепом РКИ достаточно высокого методологического качества (225 больных с эрозивным эзофагитом) [21] через 8 нед после начала лечения в группах лансопразола (по 30 мг/сут) и омепразола (по 20 мг/сут) не было выявлено статистически значимых различий в доле больных с зажившими эрозиями (85 и 87% соотв.; САР=+2% при 95% ДИ от –6 до +14%; СОР=+2% при 95% ДИ от –7 до +16%). Частота возникновения рецидивов в этом РКИ не оценивалась. В другом двойном слепом РКИ (202 больных с эрозивным и язвенным эзофагитом) [22] сравнивалась эффективность приема рабеггразола (по 20 мг/сут) и омепразола (по 20 мг/сут); при этом статистически значимых различий в частоте заживления не было выявлено ни через 4 нед (81 и 81% соотв.), ни через 8 нед (92 и 94% соотв.; САР-+2% при 95% ДИ от –3 до +15%).
Профилактика рецидивов: систематических обзоров или РКИ по данной тематике не найдено. Профилактика осложнений: найдено 1 небольшое двойное слепое РКИ (3 группы, 30 больных с ранее отмеченным эффектом от применения омепразола) [23]. Всем больным баллонная дилатация стенозированного участка пищевода выполнялась либо еженедельно, либо с частотой, определяемой лечащим врачом. В ходе РКИ сравнивалась эффективность применения омепразола (по 20 мг 2 раза в сутки), лансопразола (по 30 мг 2 раза в сутки) или пантопразола (по 40 мг 2 раза в сутки); частота развития рецидивов составила 10, 80 и 70% соотв. (р=0,001 при сравнении омепразола с другими препаратами).

НЕДОСТАТКИ
См. Применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с плацебо.

КОММЕНТАРИЙ
Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО
ПРИМЕНЕНИЕ БАОКАТОРОВ Н2-РЕЦЕПТОРОВ ПО СРАВНЕНИЮ С ПЛАЦЕБО
В 1 систематическом обзоре получены непрямые доказательства эффективности применения блокаторов Н2-рецепторов по сравнению с плацебо.

Заживление эрозий: найден 1 систематический обзор (опубликован в 1997 г., 43 слепых и двойных слепых РКИ, 7635 больных) [9], в котором проводилось непрямое сравнение эффективности применения различных блокаторов Н2-рецепторов и плацебо (всего 95 сравнений; длительность лечения составляла от 2 до 12 нед). При обобщении данных было показано, что применение блокаторов Н2-рецепторов по сравнению с плацебо ускоряло заживление эрозий (еженедельно заживление отмечалось соотв. у 6% больных при 95% ЛИ от 5,5 до 6,3% и у 3% больных при 95% ДИ от 2,4 до 3,4). Профилактика рецидивов: систематических обзоров по данной тематике не найдено. Профилактика осложнений: систематических обзоров по данной тематике не найдено.

НЕДОСТАТКИ
Не найдено РКИ, в которых оценивалась бы клиническая картина желудочно-пищеводного рефлюкса при преждевременном прекращении лечения, а также данных об естественном течении эрозивного эзофагита и о степени снижения кислотности желудочного сока, необходимого для обеспечения нормального заживления эрозий [1]. Ранние побочные эффекты: при анализе результатов разных РКИ между группами блокаторов Н2-рецепторов и плацебо не было выявлено различий в частоте развития побочных эффектов. Большинство данных о побочных эффектах представлены в описаниях отдельных клинических случаев и в материалах неконтролируемых испытаний. Побочные эффекты возникали крайне редко; к ним относились цитопения, гинекомастия, повышение активности ферментов печени и реакции гиперчувствительности. Отдаленные побочные эффекты: РКИ, в ходе которых оценивалась бы безопасность длительного применения блокаторов Н2-рецепторов, не найдены.

КОММЕНТАРИЙ
В систематическом обзоре [9] при проведении мета-анализа сравнивались данные, полученные в аналогичных группах разных РКИ. Это сводит на нет преимущества рандомизации, поскольку характеристики больных в группах сравнения могли существенно различаться. В следующем выпуске будут проанализированы данные, полученные в ходе отдельных РКИ.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПО СРАВНЕНИЮ С ХИРУРГИЧЕСКИМ
РКИ достаточно высокого методологического качества, в ходе которых сравнивалась бы эффективность медикаментозного и хирургического лечения, не найдены. Результаты 1 РКИ указывают на большую эффективность фундопликации по сравнению с медикаментозным лечением, однако последнее не включало ингибиторы Н+/К+-АТФазы, существенно повышающие эффективность такого лечения. Предварительные данные, полученные в ходе 1 РКИ, свидетельствуют о том, что вероятность заживления эрозий примерно одинакова при использовании ингибиторов Н+/К+-АТФазы и выполнении фундопликации. Сравнительных данных о частоте рецидивирования и развития осложнений при медикаментозном или хирургическом лечении не найдено.

ПРЕИМУЩЕСТВА
Систематических обзоров по данному вопросу не найдено. Заживление эрозий: найдено 1 РКИ (243 мужчины и 4 женщины) [24], в котором сравнивалась эффективность постоянного медикаментозного лечения (антацидные препараты, ранитидин, метоклопрамид или сукралфат), симптоматического медикаментозного лечения и выполнения открытой фундопликации при осложненном желудочно-пищеводном рефлюксе (к числу осложнений относили эрозивный эзофагит, метаплазию Бэрретта, стеноз или язвы пищевода). Результаты лечения оценивали через 6 нед (201 больной), 1 год (176 больных) и 2 года (106 больных) по шкале выраженности симптомов в баллах от 74 (минимальная выраженность) до 172 (максимальная выраженность) и степени тяжести эндоскопических признаков эзофагита (от 1,0 до 4,0 балла). В группе фундопликации результаты оказались статистически значимо лучше, чем в группах симптоматического и постоянного медикаментозного лечения (через 1 год оценка по шкале выраженности симптомов в среднем составляла 78, 88 и 90 баллов соотв.; р<0,003; степень тяжести эндоскопических признаков эзофагита — 1,4; 2,3 и 2,0 балла соотв.; р<0,03). Профилактика рецидивов: в ходе этого РКИ частота возникновения рецидивов не оценивалась. По данным неконтролируемых исследований [25–27], в период от 6 до 20 лет после выполнения открытой фундопликации у 90% больных отсутствуют клинические и эндоскопические признаки эзофагита, регулярное определение уровня рН в пищеводе свидетельствует о его стойком снижении. Профилактика осложнений: достаточно убедительных данных не найдено.

НЕДОСТАТКИ
Медикаментозное лечение: см. Применение ингибиторов Н+/К+-АТФазы по сравнению с блокапюрами Н2-рецепторов. Хирургическое лечение: в рассмотренном РКИ не отмечено случаев смерти, связанных с хирургическим вмешательством; однако частота развития осложнений во время операции составила 15%, а в послеоперационный период — 18% [24]. По данным неконтролируемых исследований, к интраоперационным осложнениям относились повреждение селезенки (0–4%), перфорация соседних органов и крупных сосудов (1–2%), а в более редких случаях абсцесс или случайная ваготомия. Сразу после проведения хирургического вмешательства наблюдались такие осложнения, как плевральный выпот, тромбоэмболия легочной артерии и формирование абсцесса. Смертность, связанная с выполнением операции, обычно не превышала 1%. К поздним побочным эффектам, связанным с выполнением фундопликации, относились метеоризм, дисфагия, образование грыжевого мешка, включавшего в себя желудок, или несостоятельность швов, фиксирующих стенку желудка к диафрагме. В 15% случаев пришлось провести повторное хирургическое вмешательство.

КОММЕНТАРИЙ
Как уже было отмечено, прием ингибиторов Н+/К+-АТФазы способствует заживлению эрозий и увеличивает длительность ремиссии в большей степени, чем прием блокаторов Н2-рецепторов [11, 18, 19, 28]; поэтому применение в ходе рассмотренного РКИ [24] только блокаторов Н2-ре-цепторов могло привести к возникновению систематической ошибки и излишне высокой оценке эффективности фундопликации. Предварительные данные, полученные в ходе 1 РКИ [29], указывают на примерно одинаковую эффективность (которую оценивали через 3 года) приема омепразола и выполнения фундопликации при эрозивном эзофагите. При принятии решения о выборе медикаментозного или хирургического лечения следует учитывать индивидуальные особенности больного. В некоторых случаях наблюдается отсутствие ответной реакции на прием ингибиторов Н+/К+-АТФазы [30] или имеются анатомические предпосылки для возникновения рефлюкса, что требует именно хирургического лечения. С другой стороны, выполнение операции иногда нежелательно из-за высокого риска развития осложнений или наличия относительных противопоказаний (склеродермия, неоднократная лапаротомия или операции на желудке в анамнезе). Более молодые больные могут предпочесть хирургическое лечение пожизненному приему лекарственных препаратов. Клинических исследований, посвященных изучению данной проблемы, не найдено.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО
РАЗЛИЧНЫЕ МЕТОДЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
В 1 РКИ не было выявлено различий в клинических исходах при выполнении частичной или тотальной фундопликации, однако в последнем случае чаще отмечалось появление метеоризма. Не найдены РКИ, в ходе которых сравнивалась бы эффективность основных методов хирургического лечения. Результаты 1 РКИ свидетельствуют о том, что мобилизация дна желудка не влияла на выраженность послеоперационных симптомов или частоту излечения, но повышала риск возникновения грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. В 1 РКИ показано увеличение частоты возникновения дисфагии в группе лапароскопической фундопликации по сравнению с открытым вмешательством.

ПРЕИМУЩЕСТВА
Сравнительная эффективность тотальной и частичной фундопликации: в 1 РКИ (106 больных с желудочно-пишеводным рефлкжсом и эзофагитом, подтвержденным при эндоскопии) [31] сравнивалась эффективность тотальной фундопликации по Ниссену и частичной задней фундопликации по Тупе. Через 3 года между группами не было выявлено статистически значимых различий в частоте сохранения симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса или выявления дисфагии. Мобилизация дна желудка: в 1 РКИ (40 больных с подтвержденным желудочно-пищеводным рефлюксом) [32] сравнивалась эффективность мобилизации дна желудка и фундопликации по Ниссену (без мобилизации дна желудка). Через 3 года между группами не было выявлено статистически значимых различий в частоте сохранения симптомов рефлюкса или эзофагита. РКИ, в которых сравнивалась бы эффективность фундопликации по Дору и гаст-ропластики по Хиллу, не найдено. Сравнительная эффективность лапароскопического и открытого вмешательств: найдено 1 РКИ, в котором сравнивалась эффективность лапароскопического и открытого выполнения тотальной фундопликации по Ниссену при желудочно-пишеводном рефлюксе [33]. Уменьшение выраженности симптомов в группах лапароскопической и открытой фундопликации было практически одинаковым, однако выполнение лапароскопического вмешательства повышало частоту возникновения дисфагии (7 из 46 и 0 из 57 больных соотв.; р=0,02). Это РКИ было прекращено досрочно, на этапе промежуточного анализа данных.

НЕДОСТАТКИ
После тотальной фундопликации метеоризм наблюдался чаще, чем после частичной фундопликации (р<0,01) [31]. После мобилизации дна желудка грыжа пищеводного отверстия диафрагмы возникала чаще, чем после фундопликации по Ниссену (у 9 из 21 и у 1 из 19 больных соотв.; р=0,02) [32].

КОММЕНТАРИЙ
Отсутствует.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС
Может ли медикаментозное или хирургическое лечение, направленное на уменьшение выраженности желудочно-пишеводного рефлюкса, снижать риск прогрессирования метаплазии Бэрретта?
Достаточно убедительных данных об эффективности лечения при желудочно-пищеводном рефлюксе у больных с метаплазией Бэрретта не найдено. В 1 РКИ не было выявлено статистически значимых различий в уменьшении выраженности симптомов на фоне приема омепразола и ранитидина, однако клинически значимые данные, позволяющие судить о прогрессировании метаплазии Бэрретта, не приведены.

ПРЕИМУЩЕСТВА
В 1 двойном слепом РКИ 68 больных с метаплазией Бэрретта рандомизированно получали омепразол (по 40 мг 2 раза в сутки) или ранитидин (по 150 мг 2 раза в сутки) [34]. Применение омепразола по сравнению с ранитидином сопровождалось статистически незначимым уменьшением выраженности симптомов, хотя частота сохранения желудочно-пищеводного рефлюкса через 3 мес в группе омепразола была статистически значимо ниже (ОД и 9,4% соотв.; р<0,001). На фоне приема омепразола выявлено также статистически значимое уменьшение размера очага метаплазии, однако клиническая значимость этого эффекта осталась неясной. В ходе нескольких неконтролируемых исследований оценивались отдаленные результаты медикаментозного лечения (прием циметидина [35] или ранитидина [35] ) и выполнения фундопликации [36] при метаплазии Бэрретта; статистически значимого положительного эффекта не выявлено. В 1 неконтролируемом исследовании [37] было показано, что прием ингибиторов Н+/К+-АТФазы может способствовать обратному развитию метаплазии Бэрретта; однако результаты других неконтролируемых исследований [38, 39], в которых также применялись ингибиторы Н+/К+-АТФазы, свидетельствуют об отсутствии подобного эффекта. Следует отметить, что в каждое из этих исследований были включены не более 27 больных. Результаты небольших исследований с длительным периодом наблюдения указывают на то, что после успешной фундопликации (о чем судили по данным регулярного определения уровня рН в амбулаторных условиях, снижению выраженности симптомов и улучшению эндоскопической картины) может наблюдаться обратное развитие метаплазии Бэрретта [40, 41].

НЕДОСТАТКИ
Достаточно убедительных данных о недостатках лечения, уменьшающего выраженность желудочно-пишеводного рефлюкса, при метаплазии Бэрретта не найдено. В небольших исследованиях с длительным периодом наблюдения было показано, что после неэффективной фундопликации может наблюдаться прогрессирование метаплазии до дисплазии с последующим развитием аденокарциномы пищевода [40, 41].

КОММЕНТАРИЙ
В медицинских центрах число больных с метаплазией Бэрретм рис; бывает достаточным для проведения длительных РКИ. Кроме того, современный уровень знаний о патофизиологии данного заболевания невысок и не позволяет определить, какие клинические исходы, наблюдаемые при лечении эзофагита (уменьшение выраженности симптомов, заживление эрозий, отсутствие заброса кислого содержимого из желудка), могут повлиять на течение метаплазии Бэрретта. Остается также неясным, можно ли на основании данных эндоскопии судить о прогрессировании метаплазии [42, 43]. Для решения всех этих вопросов необходимо провести длительное многоцентровое испытание.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС
Насколько эффективны и безопасны вмешательства, применяемые для лечения больных с внепищеводными проявлениями желудочно-пищеводного рефлюкса?
В 1 систематическом обзоре не найдено достаточно убедительных данных об улучшении функции легких у больных с бронхиальной астмой (БА), получавших медикаментозную терапию по поводу желудочно-пишеводного рефлюкса. РКИ, в ходе которых оценивалось бы влияние лечения на другие внепищеводные проявления рефлюкса, не найдены (см. таблицу).

ПРЕИМУЩЕСТВА
БА: найден 1 систематический обзор, в котором оценивалось влияние медикаментозной терапии, назначавшейся по поводу желудочно-пишеводного рефлюкса, на степень тяжести БА [44]. Обзор включал 9 РКИ (в 3 РКИ оценивалась эффективность ингибиторов Н+/К+-АТФазы, в 5 РКИ — блокаторов Н2-рецепторов, в 1 РКИ — длительного консервативного лечения). Статистически значимого уменьшения выраженности симптомов БА, улучшения функции легких или снижения дозы противоастматических препаратов в группах лечения по сравнению с группой плацебо не выявлено. Авторы обзора делают вывод об отсутствии доказательств благоприятного влияния терапии, назначаемой по поводу желудочно-пищеводного рефлюкса, на выраженность симптомов БА, хотя и не исключают, что в некоторых подгруппах больных такая терапия может оказаться эффективной. Другие внепищеводные проявления: РКИ по данной тематике не найдено. В 1 проспективном открытом когортном исследовании (182 больных с хроническим ларингитом и желудочно-пищеводным рефлюксом) было показано, что прием омепразола уменьшал выраженность всех симптомов [45].

НЕДОСТАТКИ
Данных о недостатках лечения, уменьшающего выраженность желудочно-пишеводного рефлюкса, именно у больных с его внепищеводными проявлениями не найдено.

КОММЕНТАРИИ
Основанием для предположения о наличии связи между желудочно-пищеводным рефлюксом и внепищеводными симптомами служит факт их одновременного существования у конкретного больного; однако природа вне-пищеводных проявлений многофакторная, поэтому нельзя с уверенностью утверждать, что именно наличие желудочно-пищеводного рефлюкса стало основной причиной их возникновения. Практически ни в одном из РКИ не проводилась стандартизация полученных данных с учетом проводимого лечения и характеристик больных. В ходе дальнейших исследований необходимо сначала определить четкие критерии причинно-следственной зависимости между желудочно-пищеводным рефлюксом и внепищеводными симптомами; только после этого можно будет провести РКИ высокого методологического качества.